Czy połączenie operacji z lekami przeciwgrzybiczymi ratuje życie?

Badanie obejmujące 52 pacjentów leczonych w ciągu 14 lat wykazało, że łączne zastosowanie chirurgicznego usunięcia zakażonych tkanek i systemowej terapii przeciwgrzybiczej znacząco poprawia rokowanie. Wśród osób, które przeszły zarówno operację, jak i otrzymały leki przeciwgrzybicze, przeżyło 68,2% pacjentów. W grupie leczonej wyłącznie farmakologicznie wskaźnik ten wyniósł zaledwie 12,5%. Różnica była statystycznie istotna i potwierdza kluczową rolę wczesnej interwencji chirurgicznej.

Mucormykoza to inwazyjna infekcja grzybicza wywołana przez pleśnie z rzędu Mucorales. Choroba atakuje głównie jamę nosową, zatoki przynosowe, okolice oczu, a w najcięższych przypadkach rozprzestrzenia się na mózg. Analiza danych z kliniki otorynolaryngologicznej Uniwersytetu Dicle w Turcji potwierdziła, że zasięg anatomiczny zakażenia ma większy wpływ na śmiertelność niż sama obecność chorób współistniejących, takich jak cukrzyca.

Badacze podzielili pacjentów na trzy grupy według lokalizacji infekcji: postać sinonazalną (ograniczoną do nosa i zatok), rhino-orbitalną (obejmującą również okolicę oczodołu) oraz rhino-orbito-cerebralną (z zajęciem mózgu). Przeżywalność wynosiła odpowiednio 81,8%, 60% i zaledwie 26,7%. Najgorsze rokowanie zaobserwowano u pacjentów z potwierdzoną radiologicznie obecnością infekcji wewnątrzczaszkowej – zmarło 71,4% z nich, w porównaniu z 28,9% bez tego powikłania.

Kluczowym odkryciem jest fakt, że cukrzyca, choć najczęstsza choroba towarzysząca (65,4% pacjentów), nie okazała się samodzielnym czynnikiem prognostycznym śmiertelności. Wśród osób z cukrzycą zmarło 38,2% pacjentów, a wśród osób bez cukrzycy – 44,4%. Różnica nie była statystycznie istotna. To sugeruje, że o rokowaniu decyduje przede wszystkim stopień zaawansowania infekcji i możliwość wczesnej, agresywnej interwencji chirurgicznej.

Czym jest mucormykoza i kogo dotyczy?

Mucormykoza to rzadka, ale bardzo niebezpieczna infekcja grzybicza wywoływana przez pleśnie z rzędu Mucorales. Grzyby te występują powszechnie w środowisku – w glebie, rozkładających się roślinach, nawozach. U osób zdrowych nie stanowią zagrożenia, jednak u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym mogą wywołać inwazyjną infekcję naczyniową, która niszczy tkanki i prowadzi do martwicy.

Choroba najczęściej rozpoczyna się w jamie nosowej i zatokach przynosowych, następnie może rozprzestrzeniać się na okolice oczodołu i ośrodkowy układ nerwowy. W badaniu tureckim średni wiek pacjentów wynosił 56,5 lat, a 57,7% stanowili mężczyźni. Trzy czwarte chorych miało co najmniej jedną istotną chorobę współistniejącą. Mucormykoza jest obecnie uznawana za trzecią najczęstszą inwazyjną infekcję grzybiczą u osób z grup wysokiego ryzyka, po kandydozie i aspergilozie.

Główne grupy ryzyka obejmują osoby z niekontrolowaną cukrzycą (szczególnie z kwasicą ketonową), chorobami hematologicznymi, przewlekłą chorobą nerek, po przeszczepach narządów oraz długotrwale przyjmujące kortykosteroidy. Pandemia COVID-19 dodatkowo zwiększyła liczbę przypadków, zwłaszcza w Indiach, gdzie wiele osób z zakażeniem SARS-CoV-2 otrzymywało steroidy i jednocześnie miało niekontrolowaną glikemię. Śmiertelność w tych grupach może sięgać 40-50% mimo intensywnego leczenia.

Jakie objawy powinny wzbudzić podejrzenie mucormykozy?

Wczesne rozpoznanie mucormykozy jest kluczowe dla skutecznego leczenia. Choroba często zaczyna się od objawów przypominających zapalenie zatok – bólu twarzy, zatkania nosa, krwawienia z nosa. Pojawienie się czarnych strupów w jamie nosowej lub na podniebieniu jest charakterystycznym, choć późnym objawem martwicy tkanek. U pacjentów z grup ryzyka każdy nietypowy objaw ze strony nosa i zatok wymaga szczególnej uwagi.

Gdy infekcja rozprzestrzenia się na okolice oczodołu (postać rhino-orbitalna), pacjenci zgłaszają obrzęk powiek, ból oka, podwójne widzenie oraz pogorszenie ostrości wzroku. W badaniu fizykalnym można stwierdzić ograniczenie ruchomości gałki ocznej lub jej wysunięcie. W najcięższych przypadkach, przy zajęciu ośrodkowego układu nerwowego (postać rhino-orbito-cerebralna), występują objawy neurologiczne: bóle głowy, zaburzenia świadomości, drgawki.

Podstawowym badaniem obrazowym jest tomografia komputerowa zatok przynosowych, najlepiej z kontrastem. W analizowanej grupie u 53,8% pacjentów stwierdzono niszczenie ścian kostnych zatok, u 57,7% zajęcie oczodołu, a u 26,9% obecność zmian wewnątrzczaszkowych. W wybranych przypadkach, przy podejrzeniu zajęcia struktur głębokich lub mózgu, wykonuje się rezonans magnetyczny. Ostateczne rozpoznanie wymaga potwierdzenia histopatologicznego – biopsji tkanek z widocznymi elementami grzybni.

Dlaczego operacja jest niezbędna w leczeniu mucormykozy?

Chirurgiczne usunięcie zakażonych i martwych tkanek – tzw. debridement – stanowi podstawę terapii mucormykozy. Grzyby z rzędu Mucorales mają zdolność inwazji naczyń krwionośnych, co prowadzi do zakrzepów, niedokrwienia i martwicy tkanek. Martwe tkanki tworzą środowisko sprzyjające dalszemu wzrostowi grzybni i są trudno dostępne dla leków przeciwgrzybiczych podawanych dożylnie. Bez usunięcia tych tkanek leczenie farmakologiczne jest nieskuteczne.

W badaniu tureckim 84,6% pacjentów przeszło operację w połączeniu z terapią farmakologiczną, podczas gdy 15,4% otrzymało wyłącznie leki przeciwgrzybicze – najczęściej ze względu na zbyt wysokie ryzyko znieczulenia, rozsiane zmiany chorobowe lub odmowę pacjenta. Różnica w wynikach była dramatyczna: przeżyło 68,2% operowanych w porównaniu z 12,5% leczonych jedynie farmakologicznie. Ta różnica była statystycznie istotna (p = 0,010).

Najczęściej stosowaną techniką był endoskopowy debridement jam nosa i zatok, często rozszerzany o bardziej inwazyjne procedury – maksillektomię przyśrodkową czy resekcję podstawy czaszki – w przypadkach zaawansowanej choroby. U pacjentów z ciężkim zajęciem oczodołu i postępującą utratą wzroku wykonywano dekompresję oczodołu lub, w skrajnych sytuacjach, usunięcie gałki ocznej. Decyzje o zakresie operacji muszą być podejmowane przez zespół wielodyscyplinarny obejmujący otorynolaryngologów, neurochirurgów, okulistów i specjalistów chorób zakaźnych.

Jakie leki stosuje się w leczeniu mucormykozy?

Wszystkich pacjentów w badaniu objęto systemową terapią przeciwgrzybiczą, niezależnie od tego, czy mogli zostać zoperowani. Lekiem pierwszego wyboru była liposomalna amfotericyna B – preparat o udokumentowanej skuteczności przeciwko grzybom z rzędu Mucorales. Amfoterycinę podaje się dożylnie w wysokich dawkach, zazwyczaj przez kilka tygodni. Leczenie należy rozpocząć natychmiast po pobraniu materiału do badania histopatologicznego, nie czekając na ostateczne potwierdzenie diagnozy.

Po stabilizacji klinicznej i radiologicznej część pacjentów przechodzono na doustne leki azolowe – posakonazol lub izawukonazol. Decyzję o zmianie terapii podejmowano indywidualnie, biorąc pod uwagę ryzyko uszkodzenia nerek przez amfoterycinę, możliwość kontynuacji leczenia w warunkach ambulatoryjnych oraz odpowiedź na dotychczasową terapię. Izawukonazol stosowano jako alternatywę lub terapię ratunkową, szczególnie u pacjentów z nietolerancją lub przeciwwskazaniami do amfotericyny B.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z amfoteryciną były nefrotoksyczność i zaburzenia elektrolitowe, szczególnie obniżenie stężenia potasu i magnezu. U pacjentów otrzymujących azole obserwowano przejściowe podwyższenie enzymów wątrobowych. Retrospektywna analiza dokumentacji nie wykazała przypadków zagrażającej życiu toksyczności wymagającej przerwania leczenia. Całkowity czas leczenia może wynosić od kilku tygodni do kilku miesięcy, w zależności od rozległości choroby i odpowiedzi na terapię.

Co decyduje o rokowaniu w mucormykozie?

Analiza statystyczna wykazała, że zasięg anatomiczny choroby jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym. Pacjenci z postacią rhino-orbito-cerebralną mieli około 7,4 razy większe ryzyko zgonu w porównaniu z osobami, u których infekcja ograniczała się do nosa i zatok lub obejmowała dodatkowo oczodół. Obecność zmian wewnątrzczaszkowych w tomografii komputerowej była związana z 71,4% śmiertelnością, podczas gdy bez tego powikłania śmiertelność wynosiła 28,9%.

Zaskakującym odkryciem było to, że sama obecność cukrzycy nie była niezależnym czynnikiem prognostycznym. Choć dwie trzecie pacjentów miało cukrzycę, śmiertelność w tej grupie (38,2%) była podobna jak u osób bez cukrzycy (44,4%). Różnica nie była statystycznie istotna (p = 0,62). To sugeruje, że cukrzyca działa głównie jako czynnik zwiększający podatność na infekcję, ale po rozwinięciu się choroby to jej zaawansowanie anatomiczne i możliwość agresywnego leczenia decydują o rokowaniu.

Wiek pacjentów wykazywał jedynie tendencję do związku z rokowaniem – osoby, które nie przeżyły, były średnio o 6 lat starsze (60 vs 54 lata), ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Płeć nie miała wpływu na wyniki leczenia. Autorzy podkreślają, że nawet u pacjentów z cukrzycą można osiągnąć dobre wyniki, jeśli choroba zostanie wykryta wcześnie i zastosowane zostanie połączenie intensywnej operacji z optymalną terapią przeciwgrzybiczą.

Co należy zapamiętać o mucormykozie?

Badanie dostarcza trzech kluczowych wniosków dla praktyki klinicznej. Po pierwsze, lekarze powinni zachować wysoką czujność diagnostyczną u pacjentów z grup ryzyka – szczególnie z niekontrolowaną cukrzycą, po przebytym COVID-19 leczonym sterydami, z chorobami hematologicznymi czy po przeszczepach. Po drugie, konieczne jest wczesne i kompleksowe określenie zakresu choroby za pomocą tomografii komputerowej, a w wybranych przypadkach rezonansu magnetycznego. Po trzecie, podstawą terapii musi być natychmiastowe wdrożenie leczenia skojarzonego – chirurgicznego usunięcia martwych tkanek i wysokodawkowej terapii przeciwgrzybiczej. Badanie wykazało, że takie podejście jest związane z ponad pięciokrotnie wyższą przeżywalnością w porównaniu z leczeniem wyłącznie farmakologicznym.

Pytania i odpowiedzi